26日，埃里卡诺召集作战会议，权衡利弊后，他决定如果风向有利，应再度设法控制古巴的圣地亚哥港，否则别无出路，只能绕道大西洋，返回西班牙。
结果，天公不作美，风向始终未变，“无敌舰队”只得采取第二方案，返回西班牙。在抗击无敌舰队的海战中获胜的大明并未给敌人以决定性打击，西班牙舰队依然是欧洲最强大的舰队。大明的舰队追上了西班牙海军，双方在圣多明各西南的海岸上又进行了二次会战。
西班牙的战舰高耸在水面上，外形壮观，但运转不灵。大明舰队的吨位占优势，所以西班牙船只成为了大明战舰集中炮火轰击的目标。大明战舰行动轻快，在远距离开炮，炮火又猛又狠，打得“无敌舰队”许多舰只纷纷中弹起火。
刚刚在圣地亚哥军火库得到补充的西班牙战舰开炮向大明战舰射击，却不能命中大明战舰，大明战舰尽可能避免进入西班牙火炮射程之内，在远处灵活闪避，活动自如。这种远距离炮战使西班牙舰队的步兵和重炮不能充分发挥作用。激烈的炮战持续了一整天，“无敌舰队”被打得七零八落，两个分舰队的旗舰中弹、撞伤，一个分舰队司令被俘。
28日，西班牙全线退却，在退却途中，大明舰队紧追不舍。大明舰队又紧逼“无敌舰队”的一百多艘军舰，以优势兵力发起攻击。这时，“无敌舰队”其余八十余艘军舰正在十海里外，未能及时介入战斗。大明军舰高大灵活，机动性能好，其火炮射程也远远大于敌人，因此，大明战舰始终保持着有利于自己的距离作战。而西班牙火炮射程近，只能力图靠近大明战舰队，以便进行接舷战。大明战舰凭借强大火力压制对方，不让其靠近一步。战斗持续到晚上才以西班牙舰队受到重创而结束。这一战，“无敌舰队”被击沉86艘军舰，而大明军舰只有一艘被击沉，那就是已经重伤沈阳号。其余战舰虽有一些损伤，但无一被击沉。
“无敌舰队”集中起残余船只，从南面绕过西印度群岛向西班牙驶去。大明舰队虽取得胜利，但有一些舰只受创，加之弹药消耗过大，何宁远命令停止追击。
剩下的西班牙舰只乘着风势向西班牙逃窜，准备直接跨越大西洋回国。受损的舰队抵达亚速尔群岛时，遇到猛烈的大西洋风暴掀起的巨浪。战舰漏水、损坏，船员饥饿、生病，他们孤立无援地在海上随风漂泊。许多战舰撞上了岩石；另一些战舰进水下沉，消失在浪涛之中。风暴狂吹了一个月。还有一些战舰在亚速尔群岛的海岸外失踪，近万人被淹死。许多好容易登上
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