、底比斯为首的反马其顿盟军与马其顿军决战于中希腊的克罗尼亚，盟军惨败。第二年，腓力在科林斯召集各邦开会，宣布希腊各城邦成立联盟，几乎全希腊都承认了马其顿的霸权，并决定进攻波斯。公元前336年，腓力在他女儿的婚宴上遇刺身亡。腓力二世被害后，希腊各邦再度出现了反马其顿起义。
年仅20岁的亚历山大继位以后，在不到半年的时间之内迅速镇压了叛乱。前334年春，亚历山大渡过了赫勒斯滂海峡进攻波斯帝国，亚历山大的军队与波斯王大流士三世的军队在小亚细亚的格拉尼库斯河畔首次展开会战，希腊军大胜，不到半年即占领小亚细亚。公元前333年，亚历山大率军在叙利亚的伊苏斯平原平原大败大流土三世亲率的10万多波斯军，俘虏了大流士的母亲、妻子和两个女儿。大流士三世向东溃逃。公元前333年亚历山大征服了叙利亚、腓尼基各城市。次年又征服了埃及，在埃及建筑了一座新城叫做亚历山大里亚。亚历山大于公元前331年春季又离开埃及，继续东征。渡过幼发拉底河与底格里斯河，十月间在阿贝拉又与大流土三世军队发生战争。
当时，波斯军队约有四十万人之多，有马步队、象兵，但皆被亚历山大击败，大流士三世又东逃。
亚历山大继续前进攻克了巴比伦城。他从巴比伦又东行，进入波斯本土，占领波斯的苏萨与波斯波利斯两个都城，获得大量金银及珠宝后放火焚毁波斯波利斯城，杀戮其居民，以报复公元前480年波斯王薛西斯一世纵火焚毁雅典城的仇恨。以后三年间亚历山大又镇压了波斯东北部零星反抗。波斯王大流士三世亦被其部下所杀，波斯灭亡。公元前327年又进兵印度。他统帅大军从里海南岸东进，经过帕提亚，征服阿富汗，进入印度，战败印度反抗者，平定旁遮普，拟沿着印度河继续南下。但其部下兵士在外转战连年，回归心切，又因印度多雨、天气酷热，士兵饱受痛苦，几至公开哗变，亚历山大乃把印度征服部分分为三省并留驻兵而还。公元前324年初，亚历山大将巴比伦作为新都，建立了一个庞大的帝国——马其顿帝国，历史上也称为亚历山大帝国。公元前323年6月，亚历山大突然患恶性疟疾，发病10天后就离世，仅33岁。
亚历山大死后，希腊各国及波斯各地，都乘机反抗。亚历山大部将又互相厮杀，争夺土地，帝国就立即陷入混乱状态，最后分裂为三个比较巩固的国家。他的部将托勒密占领埃及及叙利亚南部，建立了托勒密王朝；塞琉古占领了小亚细亚、美索不达米亚及叙
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