丧失了独立地位。在公元前572年归新巴比伦王国的尼布甲尼撒二世统治。公元前538年居鲁士大帝的波斯军队攻占大马士革，将她作为波斯帝国叙利亚行省的首府。
亚历山大大帝横扫亚洲的远征使大马士革首次接受西方人的统治。从此大马士革经历了长达1000年的希腊化时期，在公元前323年亚历山大去世后，大马士革沦为塞琉西王朝和托勒密王朝的战场。此城的控制权频繁地在两大帝国间转移。亚历山大的部将之一，塞琉西王朝的创始者塞琉古一世，以安条克为其辽阔帝国的首都，这导致了大马士革的重要性下降。
公元前64年，罗马统帅庞培将叙利亚西部设为罗马的行省，罗马人认为大马士革是一个重要的希腊罗马文化中心。
公元2世纪初，大马士革成为了罗马帝国最重要的城市之一，公元222年皇帝塞普提米乌斯?塞维鲁斯将她升格为“罗马殖民地”。随着罗马和平时代的到来，大马士革以及叙利亚行省大体上走向繁荣。大马士革的重要地位在商业交通方面更为显著。她是始于南方阿拉伯半岛、帕尔米拉、佩特拉以及始于秦帝国的丝绸之路的商路的汇集点。此城满足了罗马人对东方奢侈品的需求。
罗马时代的建筑保留至今的很少。主要是朱庇特神庙和阿拉米人的哈达德圣所，还有拜占庭时期的圣约翰教堂，不过罗马人对老城区的市政规划的确产生了持久的效果。罗马建筑师将希腊人和阿拉米人的地基集中起来，规划为1500米长750米宽的区域，在外面围上城墙。城墙有七座城门，但是仅有东门在罗马时代后保留下来。罗马时代的大马士革城市依存就在当代城市的地下5米处。
公元4世纪罗马帝国分裂后，大马士革成为拜占庭人的军事前哨，但宗教和政治的分歧使得大马士革脱离了君士坦丁堡，加之6世纪时的波斯战争主要在叙利亚土地上进行，破坏了叙利亚的经济生活，结果大马士革在635年情愿向绿教军队打开了大门。
绿教时代的大马士革最为辉煌，公元636年，绿教的第二任哈里发欧麦尔?伊本?哈塔卜征服大马士革。这座城市是阿拉伯绿教徒们在古代世界遇到的第一个大城市，661年穆阿维叶?伊本?艾比?苏富扬使大马士革成为从西班牙延伸至印度边境的阿拉伯帝国倭马亚王朝的首都，城市的权力与名望均到达顶峰。这一时期至今犹存的主要宏伟建筑为大马士革绿教寺庙，为哈里发瓦利德一世在公元705年所建，虽曾几度破坏，烧毁和重建，仍是伊斯兰建筑的荣耀。庭院的西
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