广不止左良玉一家势力，还有李闯手下大将白旺带领七万大军驻守在襄阳，一直压着左良玉打（八十万被七万人压着打，真够窝囊的）。
这个时候南京也传来假太子案的消息，不管从名义上还是李闯实际的威胁上，左良玉都要做出点事情，所以在三月二十三日，武昌的左良玉称奉先帝太子密诏前往南京救驾，声讨马士英罪责，尽起兵马八十万，号称一百万，冲着下游南京而去。
在南京知道左良玉打出清君侧的旗号后，整个朝廷分成两派。一派以史可法为首，他们认为现在防御的重点是清兵，左良玉这边不足为虑。另一派是以马士英阮大铖为首，他们属于左良玉点名要杀的人，那能同意史可法的方略，他们认为应该调集江北四镇先击败左良玉，然后在防御清兵。
朱由崧一想左良玉是清君侧，但是奉的是太子密诏，到了南京第一步就要把自己清了。所以同意马士英的观点，命令调集江北四镇的黄得功和刘良佐，在长江南北岸阻击左良玉。
事件的发展完全超出了南明君臣的想像，左良玉在四月初一攻占九江后，在四月初四就病死了，所以黄得功和刘良佐全成了无用功。
可是北方的满清却不给南明机会，多铎三月出京，一路上势如破竹，在四月十五日，清军围困扬州。史可法正在扬州督师，固守孤城，当时四镇兵马分散，黄得功、刘良佐在太平府，高杰这时候已经被部将杀了。
多铎先后五次致书，史可法都不启封缄。在围城数日后，于二十四日，多铎命令清军不惜代价攻取扬州城的西北角。清军在进攻的鼓声和炮声中蜂拥而上，每当一名清兵倒在箭下，另一个便补了上来。很快，尸体越堆越高，一些清兵甚至不需要梯子就能爬上城墙。
清军攻城后，史可法率军民浴血而战，但是随着清兵越上越多，守城的南明将士也开始慌乱起来。纷纷跳下城墙逃跑，这些人有的被摔死在城墙下，有的则在之后的巷战之中，死于乱军之中。经过七天七夜的激战，扬州城被清军攻陷，军民逐巷奋战，大部分壮烈牺牲。史可法自杀未遂，被清军俘虏，多铎劝他归降，史可法说:“我中国男儿，安肯苟活！城存我存，城亡我亡！我头可断而志不可屈！”遂英勇就义。
扬州的城防崩溃后，扬州城居民只有听天由命了。尽管当时大雨倾盆，但是一些居民忙着烧香，期望能通过这种主动的讨好，保住性命。与此同时他们开始大量地隐藏金银财宝。
但是，这座古老的扬州城在腥风血雨中陷落之后，再次面临更大
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