他在漠南一带的山区，如阴山，当时尚有数量众多的树木，而平地有面积广大的草原。
冒顿单于继位后，开始对外扩张。在大败东胡王之后，随即并吞了楼烦、白羊河南王（匈奴别部，居河套以南），并收复了蒙恬所夺的匈奴地及汉之朝那（后世的宁夏固原东南）、肤施（后世的陕西榆林东南）等郡县。并对汉之燕、代等地进行侵掠。向西进击月氏，老上单于继位后，大败并杀死了月氏王，迫使月氏向西域迁徒。北方及西北一带的丁零、浑庾、屈射、鬲昆、薪犁等部族先后臣服于匈奴。 期间汉朝与匈奴进行了大规模战斗。汉初前201年，韩*被迫投降匈奴。次年，汉高祖刘邦亲率32万大军征讨，在白登（后世的山西大同东北）被匈奴冒顿单于40余万骑兵围困七昼夜。后用计逃脱，之后汉朝采纳了刘敬的建议，对匈奴实行“和亲政策”，以汉室宗女嫁与单于，并赠送一定数量的财物以及开放关市准许双方人民交易。后文、景诸帝也是沿用和亲政策以休养生息。然而匈奴仍不满足，不时出兵侵扰边界。
冒顿单于时的匈奴，匈奴国的全盛时期从前209年至前128年，即冒顿、老上、军臣三单于时期，相当于中国从秦二世元年到汉武帝元朔元年。在伊稚斜单于时期，国力被汉军打击由盛转衰。
到汉武帝时，西汉经过近70年的休养生息，经济、国力大大增强，对匈奴从战略防御转为战略进攻，发动了三次大战：河南之战（也叫漠南之战）、河西之战、漠北之战。此时正为伊稚斜单于在位时期。
元朔二年(公元前127年)汉武帝派卫青占领河套地区。公元前124年派卫青等击败入侵的九万匈奴骑兵。前121年派霍去病夺取富庶的河西走廊，汉降将赵信劝匈奴把王庭迁徙到漠北，以避免受攻击，以地理的优势，以逸待劳击败汉军。前119年卫、霍分东西两路进攻漠北。霍去病打击匈奴至后世的蒙古国境内狼居胥山，卫青东路扫平匈奴王庭。右贤王率领四万余人投归汉朝，汉军共获俘七万多人，伊稚斜单于及左贤王带少数人逃走。匈奴国的衰落时期从伊稚斜单于至呼韩邪单于，经历18任单于，从汉武帝元鼎年间到汉元帝建昭三年（公元前36年）灭郅支单于为止。
公元前60年左右，匈奴虚闾权渠单于死，引起内部分裂，先后出现五单于争立的情况，混战不断，最后发展为呼韩邪单于和郅支单于的相互攻伐。公元前53年，呼韩邪单于附汉，是为南匈奴。北匈奴在郅支单于领导下曾击败大宛、乌孙等国，强迫四方各族进贡
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