与教皇争夺罗马涅的控制权。在15世纪初，威尼斯人开始在意大利扩张，也在从伊斯特利亚到阿尔巴尼亚之间的达尔马提亚海岸扩展势力，后者在匈牙利内战中为那不勒斯国王拉迪斯劳斯所得。拉迪斯劳斯在即将战败，准备逃回那不勒斯的时候同意以区区10万达卡特的价格把新得到的对达尔马提亚诸城的控制权易手。威尼斯利用有利时局，迅速派出贵族控制了这些地方。
对东北的主要路上通道的控制对贸易的安全也是必要的。1410年之前，威尼斯拥有3300艘船的舰队，这些船队载有36000人，并控制着大部分威尼斯地区，其中包括维罗纳，1405年向威尼斯效忠和帕多瓦这样重要的城市。
奥斯曼帝国早在1423年就开始了海上征伐，发动了与威尼斯共和国长达七年的争夺爱琴海和亚得里亚海的战争。1463年战火重燃，最终有利于奥斯曼帝国的条约得以签署。1480年，不再为威尼斯舰队阻拦的奥斯曼帝国围攻罗德岛，并夺取了奥特朗托城。1490年，威尼斯城的人口达到了18万。
在同一时间，奥斯曼帝国在巴尔干半岛和东地中海的扩张让威尼斯感到了威胁。
1499至1503年间，威尼斯再次与奥斯曼作战。1499年，威尼斯与法国国王路易十二结盟对付米兰，夺取了克雷莫纳。同年，奥斯曼苏丹从陆上攻打勒班陀，并派遣一支大舰队从海上提供支援。土耳其人再次劫掠了弗留利。威尼斯人当时更倾向于和平而非与土耳其人的全面海上战争，于是放弃了勒班陀，和一系列的海上基地。
威尼斯的注意力被罗马纳的微妙形势从传统的海上霸权转移到陆上，罗马纳是意大利最富饶的土地之一，当时名义上是教皇国的一部分，但实际上被分割为许多小领地，罗马的军队难以控制。出于对威尼斯土地的觊觎，所有周边国家在1508年结成了康布雷同盟，由教皇朱丽叶二世领导。教皇想夺取罗马纳，皇帝马克西米连一世想要维内托和弗留利，西班牙想要阿普利亚诸港，法国国王想要克雷莫纳，匈牙利国王想要达尔马提亚，其他人也都各有所图。大规模的对威战争是由法国发动的。1509年，威尼斯被彻底击败，这是威尼斯历史上最脆弱的时刻。法国和哈布斯堡的帝国军队占领了维内托，但是威尼斯成功的通过外交手段保住了本土。威尼斯将阿普利亚诸港交给了西班牙以达成和平，教皇朱丽叶二世很快认识到了威尼斯彻底毁灭带来的危险--当时威尼斯是唯一能够面对法国和奥斯曼这样强权的意大利势力。
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